□ 李翔宇 肖敏 郭小龙 陆姝欢 余超 周强 余道政 汪志明 嘉必优生物工程(武汉)有限公司

　　近几十年来，全球癌症发病率一直呈持续上升趋势，据世界卫生组织统计，在2008年癌症共造成760万人死亡，约占所有死亡人数的13%。《2012中国肿瘤登记年报》中指出：我国癌症发病率为285.91/10万，城市和农村发病率分别为303.91/10万和249.98/10万。而根据《2011中国肿瘤登记年报》统计，我国癌症病死率为184.67/10万。据估计，至2049年，我国癌症发病率可能达到400/10万。据预测到2020年，我国常见恶性肿瘤中，发病率较高的依次为肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌及乳腺癌;发展中国家依次是肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌及结直肠癌;发达国家中依次是结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及肝癌。尽管研究成果、诊断方式、治疗方法都在进步，癌症依然是高致命疾病，可见癌症已经成为全球性的公共卫生问题。因此，迫切需要寻找和发展更有效的预防和治疗癌症方案。

　　二十二碳六烯酸(DHA)是由γ-亚麻油酸衍生而来的多不饱和脂肪酸(LC PUFAs)，是ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)的典型代表。DHA最初受到关注是由于人们发现其具有益智、促进视网膜发育、降血脂及保护心血管功能等有益效果。近年来，国际上出现了大量文献报道DHA对癌症的抑制作用，并对其抗癌机制进行了探讨，认为其可能与影响肿瘤细胞信号传导途径、改变膜的结构、机体脂肪酸的组成或影响脂类代谢等有关，但确切的抗癌机制尚需进一步研究。这些关于DHA的研究为癌症的辅助治疗和防御提供了新的思路和方向。

　　DHA在癌症治疗中的研究

　　ω-3 PUFAs，尤其是DHA被认为具有抗肿瘤效用，在众多类型的癌症治疗领域，得到越来越多的应用，大量鼠类及人类的活体实验证明了DHA的癌症治疗作用：如抑制肿瘤转移;影响肿瘤细胞增生、凋亡及分化;抑制血管增生;抑制肿瘤细胞入侵及转移等。DHA在癌症中有着广泛应用，它既能在癌症化疗中作为有效的辅药执行抗肿瘤活性，又能缓解一些次生并发症例如癌症恶病质。Siddiqui等的研究也表明DHA既能提高抗癌药的摄入，又能在一些化疗中起到促氧化和促凋亡作用。此外，还有证据表明DHA提高了某些抗癌药物或其他化合物的抗肿瘤转移功效。不仅如此，在针对某些高发病率的癌症治疗研究中也发现，DHA具有较强的预防和辅助治疗功效。

　　肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人的健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，属于高致病性疾病，通常在晚期被检测出来，很难提前发现。单酰甘油酯DHA(MAG-DHA)是一种全新的有专利保护的DHA衍生物，可用来治疗肺癌。

　　Ewaschuk等研究了DHA及EPA对MDA-MB-231、MCF-7和SKBr-3这3种乳腺肿瘤细胞的抑制作用，通过流式细胞术、蛋白免疫印迹法和共聚焦显微镜法等研究手段发现DHA和EPA对上述3种乳腺肿瘤细胞都具有抑制作用，并且与计量有显著相关性，其中DHA的作用更加明显。DHA对乳腺癌辅助治疗的作用主要体现在缓解疼痛上。乳腺癌患者经常发生骨转移现象，会造成骨质溶解损伤，从而导致剧烈疼痛和骨折。Rahman等经过研究指出，DHA比EPA对上述病情有更强的抑制作用。Blanckaert等研究了DHA对人乳腺肿瘤细胞株MDA-MB-231的影响，发现DHA具有以下效果：具有抗增殖作用;通过短暂增加半胱天冬酶-3的活性来诱导细胞凋零;减少MDA-MB-231细胞的侵袭能力。Patterson也指出ω-3 PUFAs的摄入与乳腺癌患者的死亡率下降相关。

　　结肠癌是指结肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，占胃肠道肿瘤的第三位，是常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例约800万人，占所有恶性肿瘤的10%～15%。Giros等发现DHA和EPA都对结肠肿瘤细胞具有重要的凋亡作用。

　　DHA抗癌机理的研究

　　流行病学和实验研究表明，基质细胞的肿瘤微环境导致癌症的发展，而富含长链的n-3多不饱和脂肪酸饮食能够降低正常组织变成肿瘤组织的风险。Bianchini等人研究DHA能否阻止前列腺纤维细胞分化成肌纤维细胞，而肌纤维细胞的活化形式通常与前列腺癌的发展相关联。通过使用人类的前列腺肿瘤细胞株(活性)制成前列腺癌模型,发现DHA有以下功能：(1)抑制前端平滑肌肉的肌动蛋白(alpha-SMA)的表达,一个典型的标志是成肌纤维细胞差异化,刺激前列腺、刺激成纤维细胞在体外转化成生长因子β;(2)通过阻断受体的金属蛋白酶，增强前列腺癌活性细胞的侵袭性，使之适应前列腺成纤维细胞;(3)通过转生长因子β的中间物刺激成纤维细胞能够阻止上皮间质转化以及前列腺肿瘤细胞的转移;(4)减少同时注射过前列腺肿瘤细胞株和转化生长因子β刺激的成纤维细胞的免疫能力缺失的动物的肿瘤生长速率。此外，还发现DHA能恢复alpha-SMA的表达，也能通过有活性的肿瘤样本的成纤维细胞提高前列腺肿瘤细胞株的传染性。因此，DHA非常适合用来抑制前列腺成纤维细胞的分化、侵袭性和EMT，通过两个最重要的异变活动参与前列腺肿瘤细胞的发展。

　　具体而言，DHA具有潜在的抗转移功能。有研究证明，DHA可以有效防止12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)所诱导的人乳腺肿瘤细胞MCF-7的转移。而金属蛋白酶-9在肿瘤转移过程中起到了至关重要的作用。200μM的DHA+LA可以显著抑制金属蛋白酶-9的mRNA和蛋白的表达，降低其活性，防止肿瘤转移，另外，主要的乳腺肿瘤细胞会异常地表达出被激活的受体络氨酸激酶，并且这一过程与蛋白激酶的磷酸化有关。Sato等对DHA及其它多不饱和脂肪酸对乳腺肿瘤细胞MDA-MB-453的磷酸化过程的影响进行了研究，发现DHA及其它多不饱和脂肪酸可以抑制1308蛋白激酶和5473的蛋白激酶的磷酸化过程。

　　DHA还能通过影响激素来降低肿瘤细胞的活力。MCF-7乳腺肿瘤细胞的研究也指出，雌性激素受体α-阳性的人乳腺肿瘤细胞系，在含0、10和60μM的DHA的雌激素的培养基中培养，然后使用雌二醇进行刺激。结果发现，补充DHA可以下调雌性激素受体α的表达(尤其是在核外部分)，磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶减少，降低细胞周期蛋白D1水平及细胞活力。所以DHA抑制乳腺肿瘤细胞增殖的机理主要是，通过雌性激素受体α的降解诱导细胞周期蛋白D1的表达并抑制丝裂原活化蛋白激酶的信号发送。

　　DHA在癌症防治中的应用

　　有报道指出DHA的添加量对治疗效果有影响。一系列针对多种癌症类型及多种化疗药剂的研究指出，当ω-3 PUFAs添加到饮食中时，化疗过程显示出更好的疗效。Vaughan的研究显示每天补充鱼油43g或EPA/DHA混合物(41g EPA及40.8g DHA)有积极的临床效果。但尽管ω-3 PUFAs在预防癌症和增强癌症及其并发症如癌症恶病质的治疗方面显示出巨大的潜能，其在癌症患者的应用仍存限制。这是因为相当数量的癌症患者容易恶心呕吐，当患者按照每天43g鱼油或更纯的EPA/DHA(41g EPA及40.8g DHA)剂量进行服用后，服用鱼油或EPA/DHA的患者普遍都经历了鱼腥味反流的副作用。此外，Roodhart等人的调查也在其2011年的论文中提到，对于癌症患者，特别是针对于正接受化疗的患者，是否所有的PUFAs都有益处。他们指出，多不饱和脂肪酸12-oxo-5,8,10-heptadecatrienoic acid(KHT(ω-6))及hexadeca-4,7,10,13-tetraenoic acid(16:4(ω-3))可能诱导化疗的抗药性，这些化合物在鱼油总脂肪中的比例介于0～1.56%。Murphy等在比较了已发表的文献后强调了这些研究声称的矛盾之处，并担忧降低这些关键脂肪酸的应用可能会对患者产生坏的影响。

　　关于KHT及C16:4(ω-3)在化疗抗性的研究指出一个鱼油应用的关键：对正在进行化疗的患者，添加ω-3 PUFAs需要仔细评估。此外，还可将关注转向较纯的ω-3 PUFAs，如以藻油代替鱼油，而非放弃这些有益的脂肪酸在癌症治疗中的应用。然而，目前需要更多的深入研究来阐明这些脂肪酸的作用机理。

　　结语

　　DHA通过对肿瘤细胞传导中所需要的信号物质产生影响，从而发挥抗癌的作用。且这种抗癌作用具有普适性，包括常见的乳腺癌、结肠癌、前列腺癌及肺癌等。随着大量研究证明DHA在癌症防治中的作用及可能作用机制，极大地引发了人们对其在癌症临床治疗上的兴趣。未来，随着人们对DHA功能认识的逐步提高，在日常膳食中有意识地补充DHA将可能成为一种流行的生活方式。